Кардиология и кардиохирургия на сайте www.kardio.ru
Домой > Профессионалам > Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности

ССН

Вестник НИИТиИО

Перспективы в лечении ХСН

Контакты

Функциональная диагностика

Конференция для профессионалов

Конференция для пациентов и их родственников

Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности.

В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ

Основным стержнем нейрогормональной теории патогенеза ХСН является тот факт, что сразу же после первого проявления любого сердечного заболевания происходит активация нейрогормональных систем. В итоге длительная чрезмерная активация нейрогормонов играет негативную роль и сопровождается пролиферацией клеток, ремоделированием органов-"мишеней" и прогрессированием декомпенсации. Основной практический вывод из нейрогормональной теории - искусственное (медикаментозное) сдерживание хронической гиперактивации нейрогормонов способствует замедлению развития изменений в органах-"мишенях" и предотвращению прогрессирования ХСН. Это является главным достиженим последних 20 лет - лечить не только симптомы декомпенсации, но попытаться замедлить прогрессирование болезни. Все современные методики в лечении ХСН, которые направлены именно на улучшение прогноза болезни, можно разделить на несколько основных групп:

1) блокада гибели кардиомиоцитов;
2) улучшение насосной функции сердца;
3) уменьшение ремоделирования сердца;
4) увеличение объема жизнеспособного миокарда.

В статье рассмотрены основные достижения и перспективы в каждой из указанных областей.

Все современные методики в лечении ХСН, которые направлены именно на улучшение прогноза болезни, можно свести в несколько основных групп, каждая из которых имеет вполне конкретную мишень:

Навигация по разделу

Блокада гибели кардиомиоцитов

Потеря сократительных элементов - кардиомиоцитов, очевидно, играет важнейшую роль в развитии и прогрессировании ХСН. Существуют два основных пути гибели кардиомиоцитов - некроз и апоптоз.

Некроз, как правило, является результатом несоответствия потребностей кардиомиоцитов в кислороде и его доставкой. При ХСН повышение активности нейрогормонов стимулирует вход Са2+ в клетку и его мобилизацию из саркоплазматического ретикулума (так называемая кардиопатия перегрузки, A. Katz, 2000 г.). При этом для обеспечения сократимости требуется большое количество кислорода и энергии макроэргических соединений. Хроническое несоответствие доставки кислорода приводит к гибернации миокарда и, в конечном счете, к некрозу сократительных элементов. Наиболее выражен этот процесс у больных с ИБС и коронарным атеросклерозом. В итоге мембрана кардиомиоцитов разрушается, происходит неспецифическая фрагментация клеточных органелл и ядра и гибель кардиомиоцитов.

Апоптоз - естественная реакция организма - генетически запрограммированная гибель клеток, "освобождающая" место для появления и детерминации новых.

Однако при ХСН, что доказано во многих исследованиях, процесс апоптоза может резко активироваться в ответ и на растяжение, и на активацию нейрогормонов, стимулирующих реакции клеточных белков апоптоза. В этом случае мембрана клетки сохраняется целой, но происходит специфическая фрагментация ядра и кардиомиоцит гибнет.

Уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов возможно с помощью:

  • медикаментозного воздействия

  • генной терапии

  • хирургическим путем

Медикаментозное воздействие

- это восстановление соответствия потребности и доставки к кардиомиоцитам кислорода и энергии. Основными группами лекарств являются иАПФ и b-адреноблокаторы (БАБ). Эти препараты прерывают хроническую стимуляцию клеток двумя наиболее активными нейрогормональными системами - симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС). Сегодня нет сомнений, что эти препараты уменьшают степень некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшают ремоделирование сердца, замедляют прогрессирование болезни и улучшают прогноз больных с ХСН. Это зафиксировано в рекомендациях ЕОК и ААС/ААК и несомненно войдет в Российские рекомендации 2002 года.

Сегодня иАПФ и БАБ составляют основу лечения декомпенсации и должны (при отсутствии противопоказаний) назначаться всем больным с ХСН. Степень доказательности этого утверждения - А, т.е. все положения многократно доказаны в контролируемых исследованиях.

Однако в стройной нейрогормональной теории развития ХСН имеются и недостатки. Трудно объяснимым является тот факт, что другие лекарственные средства, блокирующие нейрогормоны, участие которых в патогенезе ХСН неоспоримо доказано (эндотелин, вазопрессин, цитокины, натрий-уретические пептиды и др.), не оказывают положительного влияния на течение и, особенно, прогноз больных с ХСН. Как отмечено одним из классиков исследований ХСН M. Packer: "Создается впечатление, что применение комбинации иАПФ с БАБ - это тот максимум, которого можно добиться, блокируя нейрогормоны, и попытки дальнейшего давления в этом направлении будут не только не эффективны, но и вызовут ответные защитные реакции организма" [доклад на The Fourth Toronto International Heart Failure Summit, 06.07.2001 г.]. Исходя из этого, на сегодня именно комбинация иАПФ с БАБ является тем самым оптимумом (и необходимым максимумом) в терапии ХСН.

Конечно, исследования в этом направлении будут продолжены. В частности, наибольший интерес представляет окончание серии исследований с первым ингибитором вазопептидаз (одновременно влияющим на АПФ и нейроэндопептидазу, инактивирующую защитные натрийуретические пептиды) препаратом ванлев (омопатрилат). В предварительных исследованиях (протокол IMPRESS) он зарекомендовал себя более эффективным средством, чем иАПФ лизиноприл. В настоящее время окончено исследование с применением омопатрилата у больных со стенокардией, в котором активное участие приняли российские центры. Ванлев продемонстрировал способность достоверно, на 48 сек увеличивать время нагрузки и на 50 сек увеличивать время до наступления депрессии сегмента ST на ЭКГ. В ноябре 2001 г. на сессии Американской ассоциации сердца доложены результаты исследования по безопасности омопатрилата в мега-исследовании OCTAVE, включившем 25000 пациентов, в том числе около 2000 в России. Наконец, в 2002 году будет завершено исследование OVERTURA на 5500 пациентах, в котором оценивается влияние омопатрилата на прогноз больных с ХСН. Однако и в этом случае высокая эффективность ингибиторов вазопептидаз проще всего объясняется их нейромодулирующим действием, связанным все с той же блокадой АПФ.

И все же терапия ХСН, в частности, использование комбинации иАПФ с БАБ подвели нас к определенному тупику - видимо предел возможностей этого способа лечения достигнут (или, по крайней мере, очень близок). Для того, чтобы сделать решительный шаг вперед нужны новые технологии и методы борьбы с декомпенсацией. На рис. 1 представлена схема стимуляции клеточного ответа при ХСН (A. Feldman, 2001 г.).

Как видно, громадное количество факторов (особенно нейрогормоны) влияет на рецепторы, расположенные на мембране клетки, и стимулирует активацию внутриклеточных ферментных систем. В свою очередь, активация этих систем воспроизводит множество реакций: от влияния на сократимость и гипертрофию до стимуляции апоптоза и воспаления. Поэтому попытка создания все новых ингибиторов нейрогормонов обречена на неудачу. Во-первых, это напоминает сказочный бой с трехглавым драконом - на месте одной отрубленной головы (заблокированной нейрогормональной системы) возникают несколько новых, как ответ организма, борющегося с нашим воздействием. К примеру, назначение иАПФ и (или) антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) нарушает образование альдостерона, а через некоторое время этот эффект "ускользает" и негативное влияние альдостерона на пролиферацию фибробластов и развитие фиброза лишь возрастает (В.Ю. Мареев, 1990 г., F. Zannad и соавт., 2000 г.).

Во-вторых, невозможно до бесконечности добавлять к лечению все новые нейрогормональные модуляторы. Как стало известно из итогов исследований ELITE-II и Val-HeFT, сочетание "жесткой" блокады РААС с помощью АРА и БАБ хуже "мягкой" блокады этой же системы при применении иАПФ с БАБ. А сочетание всех трех упомянутых нейрогормональных модуляторов вообще чревато негативным влиянием на прогноз декомпенсированных больных. Иными словами, все более полная блокада нейрогормонов не физиологична, т.к. нарушает не только их негативное, но и адаптационное действие (B. Pitt и соавт., 2000 г.; J. Cohn, 2000 г.).

В-третьих, любое влияние на экстракардиальные стимуляторы и даже на внутриклеточные ферментные системы абсолютно не специфично и вызовет целый каскад реакций, многие из которых чреваты ухудшением течения болезни или развитием осложнений (A. Feldman, 2001 г.). Так, блокада фактора некроза опухолей-альфа, кроме блокады ремоделирования (ожидаемый эффект) способна вызывать неожиданный эффект в виде роста числа злокачественных новообразований.

Генная терапия

- продолжение миокардиальной терапии ХСН на новом, более высоком (по сравнению с медикаментозным воздействием) уровне.

Сегодня после расшифровки генома это становится реальностью. В эксперименте с успехом используется ретровирусный вектор, позволяющий доставить необходимые гены или их транскрипционные факторы непосредственно к кардиомиоцитам. В частности, имеются сведения о введении животным генов, блокирующих процессы апоптоза. Проводятся (и небезуспешно) эксперименты по ввведению генов, стимулирующих образования саркоплазматической Са2+-АТФазы (SERCA), что позволяет целенаправленно увеличивать сократимость кардиомиоцитов. Хотя эти исследования пока находятся лишь в экспериментальной стадии и имеют минимальную степень доказательности для клиники - D, бесспорно, за этими технологиями - будущее.

Хирургическое лечение

Прежде всего это касается коронарной реваскуляризации у больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной жизнеспособностью миокарда. Как это ни парадоксально, но при всех очевидных успехах этого метода лечения у пациентов с ФВ <35% и признаками ХСН совершенно не изучен. Все ограничивается отдельными наблюдениями, и степень доказательности целесообразности коронарной хирургии для декомпенсированных больных находится на низком уровне (С). Для многих российских кардиохирургических клиник ФВ <35% является противопоказанием к операции. Соблюдается принцип - больных с коронарной патологией и сохраненной сократимостью миокарда гораздо больше, чем способность здравоохранения производить операции коронарного шунтирования. А если так, то зачем связываться с проблемными, тяжелыми пациентами? Вместе стем в наблюдениях НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова убедительно показано, что после успешной реваскуляризации больных с ХСН и наличием жизнеспособного миокарда удается существенно улучшить течение болезни (М.А. Саидова, 1999 г.). В результате происходила блокада процессов ремоделирования сердца: объемы ЛЖ уменьшались на 14%, ФВ возрастала на 19%, достоверно уменьшались индексы асинхронии и нарушения перфузии миокарда. Для прояснения ситуации в настоящее время в США инициировано крупное международное рандомизированное исследование STICH. В этот протокол будет включено около 2400 пациентов с ИБС, признаками выраженной ХСН (не менее II ФК) и ФВ менее 35%, разделенных на три группы. В первой пациенты будут находиться на оптимальной медикаментозной терапии, во второй они дополнительно подвергнутся операции коронарного шунтирования, и в третьей классическая операция реваскуляризации будет дополнена либо митральной вальвулопластикой, либо механическим ремоделированием с помощью сетки ACORN, о чем более подробно речь пойдет ниже. Таким образом, лишь завершение исследования STICH прояснит картину с длительной эффективностью хирургической реваскуляризации пациентов с ХСН.


в начало страницы

Улучшение насосной функции сердца

Наверное, самым очевидным и ранним стремлением врачей, лечащих ХСН, было повышение насосной функции сердца. Казалось бы, так очевидно - сердце плохо сокращается, развиваются симптомы декомпенсации, и для их преодоления нужно усилить сократимость миокарда.

Однако несмотря на более чем двухсотлетнюю историю применения сердечных гликозидов и более чем тридцатилетние попытки внедрить в клинику негликозидные инотропные стимуляторы, сегодня можно сделать вывод, что успеха в этом направлении достичь не удалось. Сердечные гликозиды используются в современной практике в малых дозах, и мы больше рассчитываем на их отрицательное хронотропное (особенно при мерцательной аритмии) и нейромодуляторное действие (О.Ю. Нарусов и соавт., 2000 г.).

Применение негликозидных инотропных стимуляторов вовсе было исключено из терапевтической практики почти на десятилетие. Лишь в последний год отмечается всплеск интереса к применению малых доз ингибиторов фосфодиэстеразы на фоне БАБ, что подробно обсуждалось нами в журнале Кардиология, 2001 г., №12.

Однако реально мы можем констатировать, что эффект медикаментозной инотропной стимуляции сердца у больных с ХСН не доказан. Гораздо больше доказательств негативного влияния подобного лечения на прогноз пациентов с ХСН (причем степень доказательности неблагоприятного эффекта очень высока).

Трансплантация

С другой стороны, хирургические методы увеличения насосной функции сердца развиваются давно и очень успешно. Главным из них явилась трансплантация сердца или, обращаясь к принципу метода - замена плохого насоса хорошим. Первая пересадка сердца была произведена в декабре 1967 года в ЮАР К. Барнардом. В наши дни этот метод стал в определенной степени средством выбора лечения больных с критической ХСН. В некоторых многоцентровых исследованиях эффективности медикаментозной терапии конечной точкой, характеризующей прогрессирование ХСН, считается не только гибель пациента, но и необходимость пересадки сердца. Наибольший опыт накоплен в США, где имеется статистика по исходам 52195 пересадок (максимум операций - 4000 - в 1994 г.; в 1999 г. - 2400). Каких-либо рандомизированных и тем более фармакоэкономических исследований не проводилось. Поэтому степень доказательности этого метода лечения относительна и соответствует уровню С. Хотя средняя продолжительность жизни больных, перенесших операцию трансплантации сердца, составляет 9,1 года, что намного выше, чем результаты медикаментозного лечения декомпенсации (половина больных не переживает пяти лет). Однако, с другой стороны, множество проблем - донорство, стоимость и безопасность иммуносупрессивной терапии, необходимость частых повторных инвазивных исследований, включая биопсию миокарда, требуют специальных рандомизированных исследований. До их завершения трансплантация сердца остается уделом лишь малого числа высокоспециализированных клиник. Реальных надежд на то, что этот вид лечения станет массовым, практически нет.

Искусственный левый желудочек

В последние годы на помощь пришел метод вспомогательного кровообращения, получивший в России наименование "искусственный левый желудочек" (ИЛЖ).

На работающем сердце в верхушку ЛЖ вшивается отводящая магистраль, соединенная с перекачивающим устройством, отправляющем кровь через вторую магистраль в аорту. В итоге сердце работает в "щадящем" режиме, т.к. параллельно с ЛЖ пациента дополнительно работает искусственный насос. Этот метод был предложен для пациентов с критическим ухудшением гемодинамики, ожидающим донора для трансплантации сердца. Однако учитывая, что иногда донорского сердца приходилось ждать очень долго, у некоторых пациентов ИЛЖ работали неделями и даже месяцами. Удивительным оказался тот факт, что в некоторых случаях "отдохнувший левый желудочек" больного постепенно восстанавливал свою пропульсивную способность. Это привело к смене концепции от "моста к пересадке" к "мосту к выздоровлению". Появилась идея использовать длительную (на несколько месяцев) постановку ИЛЖ в качестве методики лечения пациентов с критической ХСН.

На сегодняшний день наиболее популярными считаются три типа устройств - роторный насос Heart Mate, мембранный насос Toratec и высокоскоростная турбина Jarvic 2000. Обычно эти устройства помещаются в брюшной полости поддиафрагмально и соединяются с наружным источником питания, которые становятся все меньше размером и требуют все более редкой зарядки.

Безусловно, с огромным нетерпением кардиологическая общественность ждала завершения первого контролируемого исследования по постановке ИЛЖ (Toratec) больным с критической ХСН. Результаты этого многоцентрового контролируемого протокола REMATCH были доложены 12 ноября 2001 года на годичной сессии ААС (E. Rose, 2001 г.).

В исследование было включено 129 пациентов с ХСН III-IV ФК, с ФВ ЛЖ 17%, КДР ЛЖ 68 мм, сердечным индексом 1,9 л/мин. После получения согласия на участие, пациенты рандомизировались в группу максимально активного лечения (n=68) или им дополнительно имплантировался ИЛЖ. Время наблюдения составило 2 года, и основной задачей было оценить влияние двух режимов лечения на прогноз (выживаемость), заболеваемость (количество госпитализаций) и безопасность (количество осложнений). Гипотетически предполагалось, что дополнительное использование ИЛЖ на четверть снизит риск смерти, не увеличит времени нахождения пациентов в стационаре и окажется безопасным. Результаты превзошли все ожидания. Годичная смертность в группе терапевтического лечения составила 23%, в группе ИЛЖ - 8%; двухгодичная, соответственно 52 и 25%. Таким образом, применение ИЛЖ высоко достоверно снижало риск смерти больных с ХСН на 48%. При этом потребность в госпитализациях у больных хирургической группы также значительно снизилась (в расчете на одного пациента с 88 до 24 дней, р<0,001). При этом увеличилось по сравнению с группой контроля число кровотечений (до 0,56%) и неврологических осложнений (0,35%). Хотя, как видно из абсолютных величин, опасность этих осложнений оказалась весьма низка. Итоги исследования REMATCH можно признать исключительными. При лечении с ИЛЖ 1000 пациентов с тяжелой ХСН, в течение года можно предотвратить 270 смертей. Это более эффективно, чем использовать иАПФ (предотвращают ~70 смертей, максимум в исследовании CONSENSUS - 160 смертей) и БАБ (в исследовании COPERNICUS - 70 смертей). Поэтому, учитывая достаточно высокую степень доказательности результатов (В) и исключительную эффективность, ИЛЖ становится средством выбора в лечении критической декомпенсации, несмотря на достаточно высокую стоимость - от 50 до 70 тысяч долларов.

Ресинхронизация работы сердца (РРС)

Еще одним направлением в лечении ХСН, основанном на улучшении насосной функции сердца, является электрофизиологический метод, получивший название ресинхронизации работы сердца (РРС). Этот метод имеет два условных периода внедрения в клинику.

В начале 90-х годов обратили внимание на то, что у многих больных с кардиометалией и ХСН происходят нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Из-за этого деятельность разных отделов сердца оказалась разбалансированной, не синхронной. Например, происходило заполнение предсердий кровью в тот момент, когда желудочки еще не получали электрического импульса и атриовентрикулярные клапаны не открывались. При этом длительность диастолы сокращалась, желудочки плохо заполнялись кровью и снижался сердечный выброс. Одновременно опорожнение предсердий осложнялось, и происходила их перегрузка, появление атриомегалии, обратного тока крови, соответственно в легочные и системные вены. Для коррекции этих нарушений стали использовать метод двукамерной стимуляции с контролируемой атриовентрикулярной задержкой. При этом время между импульсом, подаваемым к предсердиям, а затем желудочкам, подбиралось индивидуально для каждого пациента под контролем допплеровского исследования эффективного сердечного выброса.

Было установлено, что у ряда больных это позволяет повысить величину сердечного выброса до 23%. Однако этот метод не устранял диссонанса в работе двух желудочков. Поэтому для лечения пациентов с выраженной ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (комплекс QRS >130 мс) была предпринята попытка использования трехкамерной стимуляции - предсердий и одновременно обоих желудочков. Принцип тот же, что при двухкамерной стимуляции - индивидуальный подбор времени атриовентрикулярной задержки, притом, что оба желудочка стимулируются синхронно. Первое двойное слепое контролируемое исследование эффективности использования этого метода было завершено в марте 2001 года и получило название MIRACLE (W. Abraham, 2001 г.).

В этот протокол был включен 571 больной с ХСН III-IV ФК с ФВ <35%; КДР >55мм; QRS >130 мс, на максимально активной медикаментозной терапии, давший согласие на участие в исследовании. Всего 528 из них была успешно выполнена процедура имплантации трехэлектродного устройства InSync (сегодня эти стимуляторы могут дополнительно включать имплантируемый кардиовертер-дефибрилятор). Из-за осложнений у 4-х не удалось навязать необходимый ритм стимуляции и в основном протоколе осталось 524 пациента. Из них рандомизированно двойным слепым методом половине (n=261) на шесть месяцев был включен режим стимуляции, а другой (n=263) нет. Всего шесть месяцев наблюдения прошли 228 больных в группе РРС и 225 в группе терапевтического лечения. Основной задачей было исследовать способность больных к выполнению физических нагрузок, оценить качество жизни и функцию ЛЖ.

Результаты полностью подтвердили клиническую эффективность РРС. Электрофизиологический метод лечения у больных с ХСН III-IV ФК позволил:

а) достоверно повысить толерантность к нагрузкам (+40 м против +10 м, p=0,033);

б) достоверно улучшить ФК ХСН (на 0,85 [3,10-2,25] против 0,37 [3,07-2,70], p<0,01);

в) достоверно повысить качество жизни (p= 0,013);

г) достоверно улучшить функцию ЛЖ и повысить ФВ (на 5% против 1%, р=0,04).

Однако на фоне применения РРС, кроме клинического улучшения, была отмечена тенденция к уменьшению заболеваемости и смертности, хотя число наблюдений и длительность лечения были недостаточными для получения окончательных выводов. В итоге риск госпитализаций у больных, получавших плюс к терапии РРС, достоверно снизился на 50%, а количество дней, проведенных в стационаре, - на 77% (с 363 до 83 дней). И хотя риск смерти снижался на 27%, но эти изменения не достигали статистически достоверной разницы (р=0,404). Риск комбинированной конечной точки (смертность плюс госпитализации) снижался достоверно на 40%. Таким образом, ресинхронизация работы сердца также может считаться одним из перспективных методов лечения выраженной ХСН, во всяком случае, при нарушениях внутрижелудочковой проводимости и расширении комплекса QRS (степень доказанности - В). Стоимость процедуры - 12-17 тысяч долларов.


в начало страницы

Уменьшение ремоделирования сердца (дилатации камер)

С середины 80-х годов идея ремоделирования сердца, как ключевого этапа развития ХСН, получила множество экспериментальных и клинических обоснований.

Под ремоделированием понимается: "...структурно-геометрические изменения ЛЖ, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции" (M. Pfeffer, 1985 г.). Проще говоря, сердце больного с ХСН постепенно из эллипса превращается в тонкостенный, плохо сокращающийся шар. Резко возрастает миокардиальный стресс, гипоксия миокарда и гибель кардиомиоцитов. После того, как в 1991 году было доказано, что блокада ремоделирования сердца с помощью иАПФ каптоприла позволяет улучшать выживаемость и уменьшать заболеваемость декомпенсированных больных, принцип "сдерживания", или обратного развития ремоделирования стал главенствующим в лечении больных с ХСН. Сегодня нет сомнений в том, что терапевтическое влияние на ремоделирование сердца при помощи иАПФ и БАБ (а также антагонистов альдостерона) является одним из главных методов лечения ХСН (степень доказанности А).

Сложнее обстоит дело с двумя другими способами ограничения ремоделирования сердца. Хирургические способы ограничения ремоделирования в основном представлены двумя методиками - удаления части стенки ЛЖ для уменьшения размеров полости, снижения миокардиального стресса и пластикой атриовентрикулярных клапанов. Первое направление (операция Батисты и аневризмэктомия с пластикой ЛЖ по D`Or) ограничивается лишь отдельными клиническими наблюдениями. Результаты их противоречивы, а периоперационная летальность и осложнения достаточно велики. Поэтому, скорее всего, указанные методы лечения вряд ли получат широкое распространение.

Вторым направлением является пластика атриовентрикулярных клапанов, прежде всего митрального. Смысл этой процедуры очевиден - уменьшить степень клапанной регургитации и перераспределить выброс ЛЖ в пользу эффективного (в аорту). Исследования нашей группы показали, что степень митральной регургитации у больных с постинфарктным кардио-склерозом и ХСН достигает 38,9%, а при ДКМП 49,7% минутного объема сердца, т.е. даже больше, чем у пациентов с органической недостаточностью митрального клапана. Проблема состоит в том, что необходимо выполнять достаточно сложные хирургические вмешательства - пластику или постановку искусственного клапана, но с обязательным сохранением подклапанных структур. Иначе эффективность операции становится минимальной. Наша группа совместно с сотрудником отдела хирургии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова проф. С.Л. Дземешкевичем имеет опыт ведения нескольких больных после коррекции митрального клапана и пластики левого предсердия. В некоторых случаях устранение митральной регургитации позволяло достигать явного клинического улучшения, однако степень доказанности остается малой (С). Есть надежда, что в упоминавшемся выше исследовании STICH гипотеза о целесообразности хирургической коррекции митрального клапана у декомпенсированных пациентов пройдет объективную проверку.

Наконец, в последние годы внимание привлекает возможность механического ограничения ремоделипрования сердца с применением ограничивающей сетки Ancor. Выполненная из многослойных скрученных ниток, она представляет собой ограничительный чепчик (по-другому ее называют "носок" или "презерватив"). Сетка пришивается по атриовентрикуляроной борозде и вдоль ЛЖ между основными коронарными артериями. В зависимости от размеров ЛЖ выбирается один из шести размеров. Нити, из которых выполнена сетка, эластические, но растягиваются сильнее в продольном, чем в поперечном направлении. Это позволяет придавать декомпенсированному сердцу вместо шаровидной более физиологичную форму эллипса. Годичные наблюдения за группой больных, которым применялось механическое ограничение ремоделирования ЛЖ с помощью сетки Ancor, продемонстрировало безопасность процедуры и отсутствие сдавления крупных коронарных сосудов. Объем ЛЖ уменьшался, а ФВ возрастала. Причем, интересен тот факт, что механические способы лечения (сетка Ancor, ИЛЖ) не только эффективны сами по себе, но и вызывают обратное развитие ремоделирования. Так, доказано уменьшение апоптоза и увеличение активности NO-синтазы в миокарде больных, подвергшихся подобному воздействию (R.C. Gupta et al., 2001 г.; S.Mitral et al., 2001 г.). Именно поэтому сегодня все большее внимание уделяется патофизиологии процессов в миокарде, происходящих при применении хирургических и механических методов в лечении ХСН. Пока степень доказанности эффективности механического противодействия ремоделированию сердца невысока (С). Но ряд исследований (в том числе STICH) предполагают тщательную проверку эффективности данного метода лечения (сетка Ancor).


в начало страницы

Увеличение жизнеспособного миокарда (выход кардиомиоцитов из "спячки" или создание новых кардиомиоцитов)

Последним из рассматриваемых нами принципов лечения ХСН и ограничения прогрессирования болезни является увеличение зоны активно сокращающегося жизнеспособного мио-карда. И в этом случае можно выделить несколько подходов:

1. Выход живых, но гибернирующих кардиомиоцитов из состояния "спячки":

а) медикаментозным путем (иАПФ, БАБ, цитопротекторы?);
б) хирургическим путем (реваскуляризация миокарда).

2. Создание новых кардиомиоцитов (трансплантация клеток):

а) с использованием клеток скелетных мышц;
б) с использованием стромальных (стволовых) клеток;
в) с использованием кардиомиоцитов (КМЦ).

Направление, связанное с восстановлением активности "спящих" или гибернирующих КМЦ в последние годы завоевало большую популярность.

Действительно, исследования последнего десятилетия доказали, что у больных с ХСН при хронической ишемии миокарда часть кардиомиоцитов впадает в "спячку". Таким образом, миокард больного с ХСН условно состоит из кардиомиоцитов трех типов: живых, мертвых и "спящих". "Спящие", или гибернирующие КМЦ представляют собой своеобразный резерв. Они живы, но активно не сокращаются и потребляют минимум кислорода, "экономя" его для работающих КМЦ. Обычные методы исследования, например, эхокардиография показывает зону акинезии, в которой могут располагаться как погибшие, так и "спящие" кардиомиоциты. Для выявления живых кардиомиоцитов в зоне видимого рубца (определения жизнеспособного миокарда) используются специальные методики:

- стресс-эхокардиография с введением малых доз добутамина;

- перфузионная сцинтиграфия миокарда;

- магнитно-резонансная томография и спектроскопия;

- позитронно-эмисионная томография.

Эти методы расположены по мере нарастания сложности, стоимости, а также степени чувствительности и специфичности. Исследования нашей группы показали, что сочетание стресс-эхокардиографии и сцинтиграфии миокарда, при относительно невысокой стоимости и большей (в сравнении с двумя последними в списке методиками) распространенности, позволяет достигать чувствительности, равной 100%, специфичности - 88% и точности - 92% в выявлении жизнеспособного миокарда (М.А. Саидова, 1999 г.).

При продолжающейся гипоксии эти "спящие" КМЦ могут погибнуть (некроз = убийство, апоптоз = самоубийство клеток), а при появлении кислородного ресурса, наоборот, вернуться к активной работе. Поэтому при наличии жизнеспособного миокарда как хирургическое (реваскуляризация), так и медикаментозное лечение (комбинация иАПФ с БАБ) могут быть эффективными. Как следует из схемы на рис. 4, успешная реваскуляризация может полностью восстановить сократимость, тогда как адекватное лечение комбинацией иАПФ и БАБ восстанавливает жизнедеятельность части гибернирующего миокарда. По данным нашей группы прирост ФВ на фоне лечения комбинацией эналаприла с бисопрололом составил 12% (в случае хирургической реваскуляризации - 19%), уменьшение размеров ЛЖ - 6,7% (хирургическая реваскуляризация - 14%), снижение индекса асинергии - на 9,3% (реваскуляризация - 13,5%).

Однако у больных с отсутствием жизнеспособного миокарда и обширными областями некроза (очагового и/или диффузного) ни хирургическое, ни, тем более, медикаментозное лечение не эффективны, поскольку, по сути дела, спасать уже нечего. В этих случаях единственной альтернативой может быть лишь фантастическая идея создания новых сократительных элементов. Еще несколько лет назад это казалось нереальным, но новый век и новые технологии стремительно наступают. Сегодня трансплантация клеток для замещения погибших КМЦ становится одним из магистральных направлений в лечении больных с ХСН.

В качестве материала для трансплантации могут браться три типа клеток: собственные миобласты из скелетных мышц, собственные стволовые (стромальные) клетки костного мозга и сами кардиомиоциты. Каждое из трех направлений имеет проблемы.

Вполне естественно, что наиболее логичным выглядит использование самих КМЦ, так как это уникальные по своим свойствам клетки. Задача лишь в том, чтобы они смогли войти в сообщество уже работающих клеток. Однако на этом пути существуют две сложные проблемы:

- трудность забора материала
- трудность обработки материала, т.к. обычно КМЦ не пролиферируют.

Однако в эксперименте эти проблемы пытаются решить, хотя трансплантация собственно кардиомиоцитов остается делом будущего и в клинике этот метод пока не применяется.

Использование миобластов для замещения погибших КМЦ - гораздо менее очевидный вид лечения. Хорошо известно, что даже при миопластике специально подготовленная скелетная мышца была неспособна оказать эффективную помощь сокращающемуся миокарду. Пока имеются серьезные сомнения в том, что вводимые в зону ишемизированного миокарда или рубца миобласты способны инкорпорироваться в миокард. Однако, как это нередко бывает, наиболее активно настроенные исследователи параллельно начинают попытки трансплантации клеток в клинике. Парижская группа под руководством Philippe Menasche в июне 2000 г. сообщила о первом успешном опыте трансплантации мио-бластов 72-летнему пациенту с крупноочаговым постинфарктным кардиосклерозом, нежизнеспособным миокардом и ХСН. В ноябре 2001 г. на сессии ААС эти исследователи сообщили о результатах наблюдения за 10 пациентами, которым была выполнена трансплантация клеток, со сроками наблюдения больше одного года.

Обследовались пациенты с ХСН, постинфарктным кардиосклерозом, отсутствием жизнеспособного миокарда (стресс-эхо и позитронно-эмиссионная томография), с признаками ХСН и низкой ФВ (от 21% до 34%). Больным, давшим согласие на процедуру, проводилась биопсия мышцы бедра, из которой отбирались миобласты, которые подвергались тщательной обработке в течение 2-3 недель. Затем готовилась взвесь, содержащая от 800 до 1200 (x106) клеток, из которых до 97% составляли собственно миобласты в 5-8 мл раствора.

Во время операции реваскуляризации миокарда (2 анастомоза/больного) проводили трансплантацию собственных миобластов. Для этого подготовленная взвесь вводились подкожным шприцом (31-57 точек) в зону и по краю рубца от прошлого ИМ. В итоге один пациент умер в клинике сразу после операции из-за развившегося коллапса и необратимого ухудшения гемодинамики. Остальные девять процедуру перенесли хорошо, их клиническое состояние улучшилось. При длительном наблюдении прирост ФВ составил ~13% (5-34%). При позитронно-эмисионной томографии и магнитно-резонансной томографии отмечено появление живого миокарда разной степени активности в областях, где исходно он не определялся. Таким образом, несмотря на малую доказанность (степень С), можно констатировать начало перспективнейшей эры трансплантации клеток для лечения тяжелой ХСН. Одним из наиболее обсуждаемых направлений в клеточной трансплантологии, несомненно, являются попытки пересадки собственных стволовых или стромальных клеток костного мозга. Эти малодифференцированные клетки при специальной обработке и помещении в соответствующие ткани способны к дифференцированию в новые клетки соответствующей ткани, в которую они были имплантированы. Это позволило использовать их свойства в клинике, например, для замещения костных дефектов. Однако для кардиологии задача оказалась более сложной. Во-первых, с возрастом количество подобных клеток у людей начинает прогрессивно падать. Это повышает требования к выращиванию и растягивает время для подготовки достаточного для трансплантации материала. Во-вторых, главный смысл - во введении клеток в область несокращающегося миокарда (рубца), а там стволовые клетки могут дифференцироваться, как рубцовые, а не живые КМЦ. В-третьих, несмотря на некоторые сообщения о замещении постинфарктного рубца новыми КМЦ в эксперименте, далеко не все исследователи наблюдали подобную трансформацию стволовых клеток.

Однако, как и в случае с трансплантацией скелетных миобластов, введение стволовых клеток уже проводилось в клинике (K. Hamano et al., 2001 г.). Пяти пациентам с постинфарктным кардиосклерозом во время коронарной реваскуляризации непосредственно в зону ишемизированного миокарда точечно, с промежутками в один сантиметр вводили 0,1 мл раствора, содержащего от 5x108 до 2x109 клеток/мл. У трех исследованных отмечено существенное улучшение состояния и увеличение коронарного кровотока на послеоперационных сцинтиграммах. К сожалению, у двух других пациентов никакого улучшения состояния отмечено не было. Однако несмотря на малую степень доказательность (С), этот метод лечения представляется весьма перспективным.

Таким образом, наступление нового, XXI века принесло определенный "прорыв" в области лечения ХСН. Некоторые технологии, такие как использование ИЛЖ или ресинхронизации, уже активно внедряются в клинику. Пусть не все из остальных рассмотренных медикаментозных, хирургических, механических, клеточных и генных методов лечения могут уже завтра войти в клиническую практику. Пусть часть из них окажется тупиковой ветвью, но постоянное стремление вперед обязательно приведет нас к успеху в лечении самых тяжелых пациентов, которые еще сегодня считаются неизлечимыми.


в начало страницы